IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种免疫介导的慢性炎症伴纤维化的罕见病，好发于中老年男性。该病临床表现复杂多样，全身症状不突出，发热罕见，部分患者可出现乏力、体重下降等。最常见的临床表现为持续性免疫炎症和纤维化引起的肿块样病变，或周围器官受到压迫引起的器官功能障碍。本病可累及全身几乎所有器官，常见受累组织或器官为淋巴结、颌下腺、泪腺和胰腺。大量IgG4+浆细胞浸润、闭塞性静脉炎和席纹状纤维化是本病的显著病理特征。
目前我国尚无IgG4-RD的流行病学数据，日本报道IgG4-RD患病率为0.28～1.08/，然而由于各级医疗机构对此病的认知水平参差不齐，很大程度上IgG4-RD的发病率和患病率都是被低估的。随着近年来相关基础性研究以及药物临床试验的相继开展，对发病机制的认识和临床诊疗经验都在不断积累。本文主要介绍了近年来该病在诊断及治疗方面的进展。
IgG4-RD的诊断1.诊断标准
年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准是最早提出的关于本病的诊断标准，内容包括肿块样病变、血清IgG4升高（mg/L）以及受累组织中IgG4阳性浆细胞浸润（IgG4+/IgG+浆细胞比例40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞10个）。然而该标准对IgG4相关自身免疫性胰腺炎的诊断不够敏感，对血清IgG4水平升高的强调也导致特异性不够理想。年日本IgG4-RD研究团队提出修订版的IgG4-RD综合诊断标准，除了淋巴浆细胞浸润外，还新增了席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的病理诊断，确诊需至少满足三条病理诊断中的两条。
年美国风湿病学会（ACR）联合欧洲风湿病联盟（EULAR）发布了新的IgG4-RD分类标准，将分类流程分为三步。包括一套强调器官特征性临床或影像学表现的主要纳入标准、一套排除标准以及一套对临床、血清学、放射学和病理结果进行加权的标准，确诊需满足纳入标准以及累计得分达到20分及以上。该分类标准良好的特异度和灵敏度已在一个大样本队列中得到验证，是目前指导IgG4-RD诊断的有力工具。不仅极大改善了IgG4-RD患者的识别和管理，还将有利于临床研究采用统一标准纳入同质性更高的群体。近期发表的《IgG4-RD诊治中国专家共识》建议结合日本综合诊断标准和ACR/EULAR分类诊断标准进行IgG4-RD诊断，必要时可参考特异性器官受累的诊断标准，如自身免疫性胰腺炎、IgG4相关硬化性胆管炎的诊断标准。
2.临床表型
年Wallace等通过分析近例患者受累器官的分布，确定IgG4-RD的4个临床表型，即胰肝胆型、腹膜后型、头颈型和全身型。每种表型具有其独特的临床特征，例如头颈型患者多为女性和亚洲人，并较其他组更年轻；而胰肝胆型的患者发病通常呈急性发作；相较前三种表型，全身型患者的中位血清IgG4水平更高。对IgG4-RD的这一临床分型，将有利于后续进行针对性的治疗和监测，从而改善患者的预后。
3.组织病理学
以淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征的组织学表现以及受累组织中IgG4+浆细胞数量及其与IgG+浆细胞的比值升高是诊断IgG4-RD的主要依据之一；管腔未堵塞静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润也较为常见。临床诊断时需要注意的是，上述病理特征可能在不同受累器官或组织中表现不一致，如部分腹膜后纤维化患者以组织纤维化显著，而淋巴浆细胞浸润程度较轻。ACR/EULAR标准进一步将上述病理特征和IgG4+浆细胞浸润的程度按照权重进行评分。
4.影像学检查
典型的影像学特征是诊断IgG4-RD的重要依据，超声检查常用于筛查泪腺、唾液腺等腺体是否受累，而CT和MRI则被广泛用于检查内脏器官的受累情况。18F-FDG-PET/CT在判断受累器官、辅助诊断、监测治疗反应和疾病复发上都有很好的效果，但由于放射量相对较大、费用较高，实际应用时需结合具体情况。Schmidkonz等研究发现，成纤维细胞激活蛋白特异性PET/CT的运用有助于区分IgG4-RD的炎性和纤维化活动，从而优化IgG4-RD不同亚型的诊断及治疗，因为对于以纤维化为主的患者，应用特定的抗纤维化药物可能比广谱的抗炎治疗更加有效。
5.鉴别诊断
ACR/EULAR分类诊断标准指出，当出现以下表现如大量组织细胞浸润、大量中性粒细胞浸润、恶性浸润、巨细胞浸润、明显坏死、原发性肉芽肿性炎、坏死性血管炎等时，不支持IgG4-RD。诊断IgG4-RD时应除外肿瘤及感染，此外还应注意鉴别其他组织病理学表现与之相似的疾病，如多中心Castleman病、Rosai-Dorfman病、炎性肌纤维母细胞瘤等。Akiyama等提出诊断IgG4-RD时还需注意排除嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎，因其可表现为与IgG4-RD类似的泪腺和唾液腺肿胀，受累腺体的组织学检查将有助于二者的鉴别。
IgG4-RD的治疗IgG4-RD的治疗目标是减轻炎症反应、延缓疾病进展和保护器官功能，同时尽可能减少药物相关的不良反应。治疗分为诱导缓解和维持缓解治疗两个阶段。研究发现，相较于不治疗，接受早期干预治疗的IgG4-RD患者出现远期并发症或复发的风险更低。
糖皮质激素是目前治疗IgG4-RD的一线药物，激素治疗对绝大多数患者有效。研究发现传统免疫抑制剂在初始治疗时或激素减量过程中与激素联合使用，可提高缓解率并减少复发，同时还有助于激素减量。
已有研究证实吗替麦考酚酯联合激素治疗比激素单一治疗更有效，特别是对IgG4相关胰腺炎或胆管炎的患者,他克莫司也可用于治疗IgG4-RD。
因此，当激素单一治疗不能充分控制疾病、疾病活动需持续应用较大剂量激素、激素减量过程中病情反复和（或）激素副反应明显时，可考虑联合使用激素和传统免疫抑制剂。但由于绝大多数研究是观察性的，传统免疫抑制剂治疗IgG4-RD的有效性和安全性尚需更多随机对照临床试验来证实。
IgG4-RD的病情评估1.IgG4-RD治疗反应指数（IgG4-RDRI）
在IgG4-RD确诊后以及后续治疗过程中，都应综合评估患者的病情及治疗反应，以便及时调整治疗方案，改善患者预后。IgG4-RDRI是一种有效地评估疾病活动度的工具。年一项国际性研究进一步验证了IgG4-RDRI的可靠性，并对评分标准稍作改进使其更适于实际临床应用。该反应指数对受累器官或组织按照四种疾病活动程度（正常或缓解、改善但持续、停药后新发或再发或对治疗无反应、治疗下仍加重或新发）分别赋予0~3分，当受累器官需要紧急治疗以防止功能障碍时该器官的评分加倍，最后各器官评分相加为总分。
2.生物标志物
目前普遍认为血清IgG4水平不能作为辅助诊断和评估病情的特异性指标，因相当一部分患者的血清IgG4水平正常。Wallace团队和Mattoo团队分别发现IgG4-RD患者外周血中CD19lowCD38+CD20?CD27+浆母细胞和CD19+CD27+CD20-CD38hi浆母细胞数量明显增加，并与血清IgG4水平是否升高无关；Lin等发现CD19+CD24?CD38hi浆母细胞与浆细胞的比值在活动性IgG4-RD患者的外周血中明显升高并在治疗后下降。这提示循环浆母细胞数及其与浆细胞的比值或可成为较好的评估指标。此外有研究发现CD8alpha-CD4+SLAMF7+cytotoxicTEMcells以及PD1+Tfh2细胞与疾病活动度存在相关性。一些反映炎症和纤维化水平的指标，如IgG2、可溶性IL-2受体、趋化因子配体18等，也有望成为辅助诊断和预测治疗反应的生物标志物。研究还发现疾病严重程度与自身抗体多样性增加相关，≥2种自身抗体阳性的患者往往有更高的IgG亚型水平、更低的补体水平和更严重的器官受累。
IgG4-RD是一种良性的慢性炎症性疾病，但多数患者病情逐渐进展可导致重要器官功能障碍。鉴于多器官受累的特点和复杂多样的临床表现，倡导在疾病诊疗和随访过程中开展以风湿免疫科为主导，其他科室相辅的多学科协作。目前发病机制尚未阐明，临床上治疗IgG4-RD的药物仍比较单一。随着更多基础性研究及临床试验的开展，未来对IgG4-RD的临床诊疗也势必取得新的突破，从而造福更多患者。
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