为了降低与十二指肠胆管反流相关的不良事件的风险，目前已经开发出了各种具有抗反流特性的抗反流金属支架（ARMS）。来自东京大学的TsuyoshiHamada等人总结了ARMS治疗胆胰疾病的当前证据和未来前景，并从十二指肠胆管反流对胆管支架的影响、ARMS的抗反流机制和设计、有关ARMS的临床研究证据、评估抗反流阀的体外模型、尚待解决的问题等多个方面进行了详细论述。一起来看。
针对胆管梗阻的抗反流金属支架：具有哪些优势？
摘要经内镜逆行性胰胆管造影术联合支架置入术已成为远端恶性胆管梗阻（MBO）的标准姑息治疗。与塑料支架相比，金属支架缓解症状的时间更长。当跨壶腹部放置大口径金属支架时，患者有因十二指肠内容物反流而发生胆管炎或支架功能障碍的风险。为了降低与十二指肠胆管反流相关的不良事件的风险，多方努力正在开发抗反流金属支架（ARMS）。通过在十二指肠支架末端增加抗反流阀可以获得抗反流功能。
多项临床研究的证据表明，ARMS不仅可以降低随访期间上行性胆管炎的风险，还可延长支架通畅时间。然而，由于抗反流阀和支架主体的设计存在差异，各项有关ARMS的临床研究结果不一致。金属支架逐渐地适用于新辅助化疗背景下的良性胆管狭窄和MBO，因此需要研究来评估ARMS对于这些适应症的效果。考虑到超声内镜（EUS）引导下透壁胆管引流的广泛应用，研究EUS引导下引流和经皮引流中置入ARMS的最佳时机是非常有必要的。
ARMS的开发和评估涉及到人体模型和动物模型的使用、支架力学性能的测量以及支架置入后体内功能的研究。在本篇综述文章中，我们总结了ARMS治疗MBO的最新证据，并讨论了未来研究中应解决的问题。
介绍远端恶性胆管梗阻（MBO）是由壶腹周围恶性肿瘤引起的，包括胰腺癌、胆管癌和淋巴结转移。经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）联合胆管支架置入术通常可用于缓解不可切除的远端MBO相关症状（例如*疸、胆管炎）。随机对照试验（RCT）已证实，与塑料支架相比，自膨式金属支架（SEMS）的通畅时间更长，因此，目前许多医学中心已将SEMS作为不可切除远端MBO患者的一线治疗策略。然而，接受了胆管SEMS治疗的患者的长期随访显示，因SEMS功能障碍，患者出现复发性胆管梗阻（RBO）。因为强有力且有效的抗肿瘤的治疗方法延长了晚期壶腹周围恶性肿瘤患者的生存时间，RBO的问题也引起了重视。
为治疗远端MBO置入非覆膜SEMS后出现的RBO主要是由支架堵塞造成的（图1a）。为了克服支架堵塞引起的不良事件，已开发出了覆膜SEMS，预期可阻碍支架内的肿瘤侵入和上皮细胞反应性增生。此外，研究人员还试图通过开发各种功能性支架来延长支架通畅时间，包括药物洗脱支架、放射性支架、生物可降解支架和纳米银粒子涂层支架。除了努力降低支架堵塞的风险外，最近还对SEMS进行了改良，增加了在胆管内的顺应性，从而可能可以预防支架移位。
图1.置入金属支架治疗远端恶性胆管梗阻后胆管梗阻复发（RBO）的原因。a.非覆膜金属支架置入后发生RBO的原因。主要原因包括肿瘤和/或增生组织向支架内生长和向外生长，以及十二指肠胆管反流（胆泥或食物嵌塞）。b.置入覆膜金属支架后出现RBO的原因。覆膜可最大程度地降低因肿瘤向支架内生长而支架堵塞的风险。最新的覆膜金属支架在胆管内的顺应性很高，从而可能会降低支架移位的风险。因此，十二指肠胆管反流引起的胆泥或食物嵌塞目前是引起RBO的主要原因。
十二指肠胆管反流定义为十二指肠内容物反流进入胆管树，常见于横跨壶腹部置入SEMS的患者，可能会引起胆泥形成和食物嵌塞，并导致SEMS堵塞。在这些情况下，支架移位和十二指肠胆管反流（胆泥和/或食物嵌塞）目前是覆膜SEMS置入后发生RBO的两个主要原因（图1b）。抗十二指肠胆管反流的机制，即通过在SEMS的十二指肠端增加抗反流阀（称为“抗反流金属支架[ARMS]”），使胆管SEMS具备了抗反流特性。越来越多的证据表明ARMS可有效延长术后至出现RBO的时间，以及减少置入SEMS后胆管炎。本篇综述总结了ARMS治疗胆胰疾病的当前证据和未来前景。
十二指肠胆管反流对胆管支架的影响因为十二指肠括约肌是“生理上的守门人”，因此健康个体中的胆道系统是无菌的。当横跨壶腹部放置胆管支架时，损害了作为机械防御机制的括约肌的功能，可能会引起十二指肠内容物包括十二指肠液和食物残渣的反流以及胆道系统中肠道细菌的污染（图2）。
图2.置入金属支架治疗远端恶性胆管梗阻后出现十二指肠胆管反流。a.置入金属支架治疗远端恶性胆管梗阻后将造影剂注入十二指肠第二部分。b.造影剂十二指肠胆管反流。c.和d.胆泥和食物残渣引起胆管梗阻复发的病例，一般认为胆泥和食物残渣由十二指肠胆管反流引起。
对移除的塑料支架进行显微镜检查，显示支架堵塞可能是因细菌生物膜以及膳食纤维覆在支架表面和由此产生的胆泥所致。在分析塑料胆管支架内内容物的一系列变化时，观察到细菌生物膜和胆泥的连续聚积。因为这些发现，所以推测十二指肠胆管反流是塑料支架堵塞的主要始动因子。一项基于SEMS置入后钡餐检查的临床研究显示，十二指肠内容物的反流与胆管结石的形成有关。对留置SEMS和经皮导管的患者进行的一项研究显示，在通过导管获得的胆汁中检测到了经口给予的放射性核素，表明饮食内容物无症状反流。除了显微镜下细菌生物膜的积累以外，肉眼可见的食物残渣的十二指肠胆管反流也可能会导致大口径支架的堵塞。
临床实践中，在高达四分之一接受覆膜SEMS置入治疗的不可切除远端MBO患者中观察到了因十二指肠胆管反流形成的胆泥和食物嵌塞（图2）。几个系列研究表明，在未行括约肌切开术的情况下置入胆管支架可降低十二指肠胆管反流引起的支架功能障碍风险，从而确保实现较长的通畅时间。然而，在远端MBO的情况下，远端支架末端通常需放在十二指肠腔内，以完全覆盖狭窄。因此，研究胆管SEMS的抗反流机制可能对不可切除远端MBO患者的生活质量产生实质性的影响。
抗反流胆管支架：一种正在探索的治疗方式首先在食管SEMS中研究了抗反流机制，以减少在胃食管连接部置入SEMS后出现的与酸反流有关的症状。随后，开发出了抗反流塑料支架，这种支架的十二指肠端有一个抗十二指肠胆管反流的抗反流阀。在Dua等人的一项具有里程碑意义的工作中，体外研究显示，连接在塑料支架上的长风向带形抗反流阀在维持胆汁顺行流动的同时还成功地增加了逆行流动的阻力。随后的一项纳入了60例远端MBO患者的临床RCT显示，抗反流塑料支架的通畅时间是常规塑料胆管支架的1.5倍（中位通畅时间分别为天和天）。但是，研究同类型支架或其他类型抗反流塑料支架的后续试验报告的结果存在差异。
随着SEMS在不可切除远端MBO患者中的普遍应用，研究人员也更加积极地开发针对这种适应症的ARMS。虽然既往研究中抗反流阀的设计各不相同，但与常规SEMS相比，ARMS出现支架堵塞和非梗阻性胆管炎的风险普遍更低。年，Hu等人报告了ARMS在不可切除的远端MBO患者中的首次临床研究。该试验后，有各种类型的ARMS开发了出来，主要是在亚洲国家开发出来的（表1）。对于报告的所有ARMS，支架壁是由镍钛合金制成的，锚定丝（如有）用于抗反流阀。抗反流阀和覆膜（如有）则由硅胶或膨体聚四氟乙烯（ePTFE）制成。
表1.对于不可切除的远端恶性胆管梗阻，开发出的各种抗反流金属支架的特征
ePTFE，膨体聚四氟乙烯；NA，无法使用。
抗反流金属支架：临床研究证据表2总结了有关ARMS治疗不可切除远端MBO患者的临床研究结果。总体而言，ARMS可以减少十二指肠胆管反流的发生，从而降低十二指肠胆管反流引起的支架堵塞和胆管炎风险。文献中报告的抗反流阀包括为了应对逆行压力而收缩的阀和带出口的关闭阀。
表2.对于不可切除的远端恶性胆管梗阻，开发出的各种抗反流金属支架的临床结局
RCT，随机对照试验。
?这些研究纳入了十二指肠胆管反流引起既往置入的胆管金属支架堵塞的患者，而其余研究纳入了既往未置入金属支架的患者。
?依据52例实际接受支架置入的患者计算出的复发性胆管梗阻的发生率。
§可能会引起支架功能障碍的原因不止一个。
单臂先导性研究报告了可喜的结果后，Hu等人报告了第一项RCT，在不可切除远端MBO患者中比较了ARMS与常规SEMS。这项纳入了例中国患者的RCT显示，与常规SEMS相比，带有十字形出口的乳头形阀的ARMS成功降低了SEMS置入后胆管炎的发生率，并使通畅时间延长了3个月（中位时间，13个月vs10个月）。然而，该试验的对照组是非覆膜SEMS，因为覆膜SEMS当时在中国还没有市售，因此肿瘤侵袭引起的支架堵塞也是对照组中RBO的主要原因。因此，这项研究并没有清楚地说明为什么增加抗反流阀会带来更好的临床结局。
年，Lee等人进行了一项RCT，首先比较了ARMS与常规覆膜SEMS的支架通畅性。对韩国77例不可切除远端MBO患者进行的分析显示，ARMS的通畅时间是覆膜SEMS的两倍（中位时间，14个月vs7个月）。通过带有支撑缓冲器的专用输送装置，研究人员成功地放置了带有一个相当长的风向带形抗反流阀的ARMS。值得注意的是，在SEMS置入后使用口服钡剂的概念验证检查中，抗反流阀阻碍十二指肠胆管反流的有效性首先在人体中得到了证实。
与此同时，在十二指肠胆管反流引起覆膜SEMS堵塞的患者中，我们也在探索带有漏斗形抗反流阀的ARMS的有效性，在这些患者中，十二指肠胆管反流导致覆膜SEMS堵塞，因此认为再次干预后再次出现堵塞的风险会比较高。此外，我们之前的先导性研究也证明了新ARMS作为不可切除远端MBO一线SEMS的可行性和安全性。
因为这些先导性研究得出的结果非常可喜，因此我们又进行了一项RCT，对ARMS与常规覆膜SEMS进行了比较。该项RCT的主要优势在于使用了具有相同支架主体结构的常规覆膜SEMS。我们纳入了例不可切除的远端MBO患者，这些患者来自于日本的11家三级医疗中心。我们最初的假设检验显示，不同类型的支架之间术后至出现RBO的时间没有差异。对于术后至出现RBO的中位时间，ARMS组和覆膜SEMS组分别为天和天。两组之间十二指肠胆管反流（胆泥或食物嵌塞）引起的RBO发生率不相上下。
这些发现与之前的回顾性研究的结果一致，表明这种类型的ARMS的术后至出现RBO的时间没有比常规的覆膜SEMS更长。当前的ARMS在随访期间容易出现支架移位，值得注意的是，大量的ARMS向近端移位。因此，我们推测，抗反流阀位于支架十二指肠末端有可能会抑制支架十二指肠末端的完全膨胀，从而可能会引起支架向内移位。因此，在将当前的ARMS作为不可切除远端MBO患者的一线治疗方法之前，应考虑增加支架抗迁移性（例如，末端为喇叭口的结构、锚定鳍）。
对这3项RCT进行的荟萃分析显示，与常规的SEMS相比，ARMS的支架堵塞率更低，两组的临床成功率、技术成功率和不良事件发生率相当。因此，总体上认为，对于不可切除的远端MBO患者，ARMS可以作为常规SEMS的有效替代方案。然而，各研究之间抗反流阀的设计存在差异，因此，应单独解读这些关于ARMS的研究得出的结果。
最近已将抗反流机制引入至腔内并置金属支架（LAMS）中，LAMS通常用于治疗急性胆囊炎以及与重度急性胰腺炎相关的假性囊肿和包裹性坏死。一项临床研究证实了带S形阀的抗反流LAMS在治疗胰腺炎并发症方面的可行性。考虑到该研究移除支架后又进行了内镜下坏死切除术，因此改良后带有可回收阀的LAMS可以用于治疗胰腺炎并发症。
用于临床前评估抗反流阀的体外模型在ARMS的开发过程中，应该研究抗反流阀和支架主体的设计和材料（图3）。在这种情况下，实验数据将有助于测试抗反流阀的功能（尤其是抗反流的能力）和持久性，并可为进一步改良提供信息。动物模型不仅可以用于评估药物洗脱胆管SEMS和生物可降解胆管支架的可行性，还可用于评估输尿管支架的抗反流特性。然而，目前缺乏来自动物模型和人体模型研究的ARMS数据。
图3.开发过程中应考虑的抗返流金属支架的特性。
用于评估ARMS中顺行和逆行流动的体外模型由支架底座、流量控制器和压力计组成。由于液体灌注速率由流量控制器维持，因此可以使用压力计测量流动阻力（分别为顺行阻力和逆行阻力）。该模型为确定抗反流阀的设计提供了有价值的信息，并促进了抗反流胆管支架在临床上的应用。然而，应该注意的是，体外研究的结果不一定能反应现实中ARMS的性能。除了ARMS中的流体动力学外，Kwon等人还研究了各种类型的ARMS的持久性。Kwon等人制作出了模仿胆汁流动的模型和十二指肠pH环境模型，并评估了长时间内（至多4个月）抗反流阀形态和功能的变化。对ARMS进行的分析显示，由于低pH环境（模拟十二指肠内的环境），由ePTFE制成的抗反流阀较为容易腐蚀，可能会阻碍胆汁的顺行流动。这一发现可能与我们在临床研究中观察到出现功能障碍的ARMS中抗反流阀塌陷有关。
关于抗反流金属支架，尚待解决的问题首先，目前尚不清楚ARMS置入的目标人群。识别出有哪些患者十二指肠胆管反流引起支架功能障碍风险较高，并且可能可以从ARMS中获得最大程度的益处，这一点非常重要。十二指肠胆管反流引起支架功能障碍的患者在后续置入SEMS后，由于相同的病因，这些患者往往会再次出现相似的胆管事件。
肿瘤浸润十二指肠的患者是ARMS的另一个亚组群体，对于这类患者，ARMS可作为胆管减压的有效治疗选择。由于解剖学上的原因，远端MBO患者在癌症诊断时或随访期间常发生十二指肠肿瘤受累，这与针对远端MBO的SEMS早期功能障碍风险相关。这两者具有相关性的原因可能是该患者群体蠕动减少以及十二指肠腔狭窄。在十二指肠肿瘤浸润深度较高的情况下放置十二指肠SEMS会进一步增加风险。
第二，有必要进行进一步研究，以阐明在不可切除远端MBO患者的临床进程中放置ARMS的最佳时机。这类研究应以对患者生存时间进行的精确估计为基础。晚期十二指肠肿瘤患者可能是适合ARMS治疗的患者群体，同时也可能是适合超声内镜（EUS）引导下透壁胆管引流治疗的患者群体，EUS引导下透壁胆管引流可通过肝胃吻合术或胆总管十二指肠吻合术来实现。越来越多的证据表明，EUS引导下胆管引流可以作为ERCP失败后的挽救性手术，也可以作为不可切除远端MBO的一线治疗方法。此外，多个临床研究的初步结果表明，EUS引导下引流可能不易受到十二指肠胆管反流压力增加的影响，因此与常规经乳头置入胆管支架相比，EUS引导下引流可提供更长或相等的胆管支架通畅时间。
EUS引导下置入胆管支架的另一个优势是再次进行内镜下干预更为可行，因为无论是否存在十二指肠梗阻，均可管理出现功能障碍的胆管支架。但是，EUS引导下胆管引流可能对一部分患者不可行，包括具有大量腹水、静脉曲张或胆管无扩张的患者。经皮胆管引流可通过确保对胆汁排出进行持续监测，最大限度地提高化疗强度，对于难治性胆管炎患者，也应考虑使用经皮胆管引流进行治疗。
第三，目前尚没有研究调查ARMS的力学性能。开发过程中应评估的力学性能，包括轴向力和径向力。轴向力定义为弯曲支架的矫直力，与胰腺炎和胆囊炎等SEMS相关不良事件的风险有关。径向力定义为径向扩张力，与胆管SEMS移位的风险有关。还应考虑牵引力，定义为在释放金属支架时支架输送所需的阻力。对于ARMS，将抗反流阀连接到SEMS上可能会增加牵引力，因为在支架输送时抗反流阀的牵引力从力学上讲要低于相邻部位，因此在释放支架的过程中容易弯曲。事实上，在研究末端为喇叭口的ARMS的可行性时发现，由于牵引力增加，我们在释放支架时遇到了技术困难，这一点阻碍了这种支架在临床上的应用。
第四，目前还不清楚在不可切除远端MBO以外的特定适应症中，ARMS的有效性。最近，临时置入覆膜SEMS可以治疗各种良性和恶性的胆管疾病，包括经新辅助化疗治疗后的癌症、良性胆管狭窄和胆肠吻合口狭窄，因此，可以研究ARMS对这些适应症的有用性。此外，ARMS可能还可用于EUS引导下透壁胆管引流。
第五，需要进一步的研究，在患者的生活质量和成本效益方面，比较ARMS和常规覆膜SEMS。定量评估患者的生活质量可能会比较困难，但可以基于问卷、住院次数或持续时间、再干预治疗的次数等来进行评估。
最后，目前还没有标准化的报告系统，评估SEMS结局。这种标准化的报告系统可以增加临床研究结果的可比性。缺乏统一的标准会降低研究的可比性以及荟萃分析的证据水平。
结论和未来展望本文介绍了ARMS治疗不可切除远端MBO的最新进展。在侵袭性壶腹周围恶性肿瘤患者中，远端MBO的治疗对于维持生活质量以及确保化疗的强度至关重要。目前已经开发了各种类型的ARMS，临床研究的结果非常可喜，ARMS有可能成为不可切除远端MBO患者的一线治疗方法，也有可能成为难治性患者的挽救性治疗方法。因为ARMS的设计以及临床结局存在差异，因此应单独评估这些支架的临床用途。确定在EUS引导下引流或经皮胆管引流中应用ARMS的目标人群以及置入支架的最佳时机具有相当重要的意义。覆膜SEMS的适应症已扩展至各种良性的和恶性的胆管疾病，因此，应研究ARMS对这些特定适应症的有效性。
Reference:
Hamada,T.,Nakai,Y.,Isayama,H.andKoike,K.(),Antirefluxmetalstentforbiliaryobstruction:Anybenefits?.DigestiveEndoscopy,33:-.
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