作者：汤睿,侯昱丞,童翾,周婷,吴广东,李超,周*,范铁艳,杨明,卢倩
文章来源：中华普通外科杂志,,36(7)
摘要
肝移植是治疗不可切除结直肠癌肝转移的有效方式之一，最大肿瘤直径5.5cm，距原发肿瘤手术时间2年，CEA水平80μg/L，肝移植时疾病进展状态是影响生存的危险因素。移植总体预后优于单纯姑息性化疗，低风险患者可达到比肩符合米兰标准的肝细胞癌肝移植效果，但无病生存期较短。肝移植后肿瘤复发多仅累及肺部。可尝试使用边缘供体或左外叶移植物。移植术后化疗安全性较好，可能给患者带来生存获益。
结直肠癌（colorectalcancer，CRC）初次诊断的时候50%左右的患者已经发生转移，肝脏是最常见的转移部位。仅20%的肝转移患者能接受肝脏病灶根治性切除，如果无法手术则5年总体生存（oversurvival，OS）率10%。肝移植（livertransplantation，LT）切除全部肝脏及肝内转移病灶，属于广义的根治性肝切除手术。近年，LT应用于不可切除结直肠癌肝转移（nonresectablecolorectallivermetastases，NRCLM）治疗的报道渐多，本文就此研究方向的进展做一综述。
一、LT治疗NRCLM的早期经验
年以前，LT治疗NRCLM的效果很差，1及5年OS率仅有62%、18%，因此被认为是LT的禁忌。由于彼时LT本身的围手术期死亡率较高，44%的移植物丢失和患者死亡与肿瘤复发无关，当时也没有明确的NRCLM移植手术适应证。随着外科技术和术后管理水平的进步，肝转移病灶积极根治性切除观念的普及，影像学的进步使得肝内、外转移病灶更容易识别，加之mTOR抑制剂雷帕霉素的应用，LT再次被尝试用于治疗NRCLM的患者。
二、影响LT治疗NRCLM预后的主要因素
SECA-Ⅰ研究提示临床风险评分（clinicalriskscore，CRS）系统中的5项因素［原发灶淋巴结转移、转移灶距原发灶出现时间12个月、肝转移1个、最大肝转移灶5cm及癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）μg/L累积分数］与移植预后相关，CRS1~2分患者的无病生存（diseasefreesurvival，DFS）明显较3~4分者长。4个因素最大肿瘤直径5.5cm，距原发肿瘤手术时间2年，CEA水平80μg/L，LT时疾病进展（progressivedisease，PD）状态和OS密切相关，每个患者的因素积分与生存显著相关，这4个因素组成了OSLO评分系统。移植前最后一次CEA80μg/L，原发灶切除距离LT超过24个月均有利于DFS，但无明确证据证明最大肿瘤直径与DFS相关。
有研究利用等位基因特异性扩增技术在原发结直肠癌区域淋巴结中寻找微转移，结果提示组织学淋巴结检测无转移，同时基因学微转移阴性的患者，较微转移阳性组能获得更好的生存。LT术前进行18F-FDGPET/CT检查，结果提示代谢肿瘤体积（metabolictumorvolume，MTV）和总病灶糖酵解（totallesionglycolysis，TLG）与3及5年的DFS和OS显著相关，低于临界值的3、5年OS率可达到90.9%和63.6%。MTV70cm3是预后不良的预测因素。1、3、5年OS和DFS与SUVmax、SUVmean、SUVpeak或肿瘤/背景比值无统计学相关性，但低于临界值者生存较好。其他影响预后的因素还包括右侧结肠癌，组织学为未分化癌或印戒细胞癌，肝外存在肿瘤病灶，BRAF基因突变，RECIST1.1标准术前转化治疗应答10%。
三、LT治疗NRCLM与单纯姑息性化疗的比较
应用最后一线标准的姑息性化疗方案患者，从PD开始的中位OS仅为5个月左右。而与任何姑息性治疗，包括全身化疗或肝动脉介入治疗相比，对于肿瘤负荷较大或最后一线治疗仍PD的NRCLM患者，接受LT能够明显延长OS。但如果患者处于终末期状态，预期寿命仅有几周时，不推荐进行LT。对比21例SECA-Ⅰ研究患者和病情类似的47例NORDICⅦ研究（姑息性化疗）患者，同为NRCLM，尽管化疗的无进展生存率和LT的DFS率相似，但在5年OS率方面LT组有显著优势（56%比9%），移植与姑息性化疗不同的复发模式是重要影响因素。
四、LT治疗NRCLM的预后与适应证演进
对移植受者的选择尚无公认标准，为了获得更好的预后，LT治疗NRCLM的适应证在逐渐演变。SECA-Ⅰ的纳入标准为：原发肿瘤根治性切除，体力状态良好（ECOG评分0~1），最少接受6周时间的化疗。排除标准为：体重减轻超过10%，存在LT本身的禁忌，合并其他恶性肿瘤。患者术前接受胸腹部CT和全身PET-CT扫描。若未发现肝外转移病灶则行剖腹探查，检查肝周韧带及邻近组织淋巴结的冰冻切片。确认无肿瘤病灶后行LT手术。最终1、3、5年OS率分别为95%、68%和57%，1、2年的DFS率为35%和0。
由于OSLO评分的出现，SECA-Ⅱ临床研究的纳入标准更强调了手术前较好的化验指标状态，基于RECIST标准的肿瘤转化治疗效果，LT前4周内的MDT诊疗以及结直肠癌诊断到列入移植等待名单至少1年等条件。该研究对象没有在LT时处于PD状态，CEA水平均低于80μg/L，CT显示最大病灶直径24（3~47）mm，从CRC诊断和切除到LT的中位时间分别为24.0个月和22.6个月。2例术后26个月因复发死亡。1、3、5年的OS率为%、83%和83%。中位DFS为13.7个月，1、2、3年的DFS率为53%、44%和35%。4例患者观察超过2年仍无复发迹象。复发后1、2、4年的OS率为%、73%和73%。LT后3年无疾病状态（noevidenceofdisease，NED）占76.4%。一项系统回顾分析显示目前LT治疗NRCLM移植后总复发率为69.5%，复发的平均时间为术后（15.0±11.3）个月。1、3、5年OS率分别为88.1%、58.4%、50.5%。1、3、5年DFS率分别为59.9%、30.7%和25.6%。
除了不可切除的肝脏转移瘤外，抗肿瘤治疗导致的硬化性胆管炎和肝功能衰竭也可作为LT的适应证。Uskudar等报道两例CRC患者，在转移灶切除+肝动脉灌注化疗后发生硬化性胆管炎，最终接受LT手术。受者移植前均已经有4年以上无瘤病史，移植后分别有2和5年随访，无复发迹象。
对LT适应证的限制主要来源于供体短缺。由于LT治疗效果优于姑息性治疗，且术后复发模式不同于非LT患者，因此在供体问题得到解决的情况下，可以适当扩大移植适应证。如期待获得更好的预后，则应当筛选风险积分较低的患者；而为了挽救肿瘤进展期或合并肝功能衰竭患者则可以考虑适度宽泛的适应证。本中心认为如肝外没有明确的肿瘤病灶、ECOG评分不超过3分，预计OS不少于3个月，无其他LT手术禁忌均可以考虑。而一期LT联合原发病灶切除仍可以尝试应用于特定患者。
五、LT手术模式的发展及术后抗排斥方案
原位、劈离式LT和活体LT等传统术式均可用于治疗NRCLM。此外受到联合肝实质离断及门静脉结扎的分次肝切除术（ALPPS）的启发，OSLO大学发明了一种名为“RAPID”的新术式，仅使用肝左外叶作为移植物。在第一次手术中，仅切除受体肝脏S1~S3，为左外叶移植物提供空间。后续由于肝静脉并发症问题，建议完整切除受者左半肝。
移植物血运重建后试阻断门静脉右支，如果门静脉压力不超过20mmHg（1mmHg=0.13kPa）则将右支结扎，否则进行脾动脉结扎、门静脉捆绑或分流，以降低压力，避免小肝综合征发生。术后监测移植物体积，一旦达到体重的0.8％或受体标准肝脏体积的40％，就进行第二次手术切除右侧残余肝脏。左外叶移植物可取自死亡或活体供体，与左半肝或右半肝移植物获取相比，此术式活体供体的风险更低。Ravaioli等使用脾动静脉供血肝左外叶异位移植联合延迟病肝全切术（RAVAS）治疗NRCLM，并认为比RAPID更简化，出血与胆漏风险更低。
NRCLM移植术后主要应用巴利昔单抗诱导+糖皮质激素+霉酚酸酯+西罗莫司方案抗排斥，糖皮质激素在1个月内逐渐减停。有研究首选他克莫司后逐渐过渡为西罗莫司，他克莫司浓度不应过高。如进行术后化疗则霉酚酸酯类也需减停。
六、边缘供体的应用
一项受体超越标准并使用边缘供体（恶性肿瘤，乙肝表面抗原阳性，脂肪变超过80%）的研究提示此类NRCLM接受LT预后并不理想，中位DFS为4个月，中位OS为18个月。1例移植物脂肪变超过80%的受者术后早期移植物衰竭接受二次LT。但尚有5例患者在10~26个月随访结束时仍存活，其中2例患者分别在LT后23和26个月无复发迹象。该研究结果提示90%的移植物存活时间由肿瘤复发所限，移植物功能与死亡无关。目前针对边缘供体NRCLM患者LT的研究缺乏，供体标准也尚未统一，需要进一步探索。
七、LT治疗NRCLM与肝细胞癌疗效的比较
基于NRCLM可能获得较好的OS，而LT是治疗肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的重要方式之一。有研究将SECA-Ⅰ入组患者与LT治疗HCC相比较，低危和高危NRCLM的DFS均较短，分别为12和3个月，而39例HCC患者中只有9例复发（6例超越米兰标准，3例符合米兰标准）。低、高危组NRCLM患者的5年OS率分别为75%和0，高危组中位OS为25个月，低危组的所有患者在LT后30个月仍存活。符合和超越米兰标准HCC患者的5年OS率分别为76%和56%。
9例HCC患者复发后的中位OS为8个月，除了1例肺转移患者接受切除手术，其他均在复发后20个月内死亡。相比之下，NRCLM高危组患者复发后的中位OS为21个月，所有患者都在30个月内死亡，而低危组15例患者中有12例在复发后20~58个月仍存活。低危组患者复发后2年的OS率为86%，高危组为20%，而HCC患者仅为11%。从复发开始，低危组的OS是HCC患者的7倍多。低危组4例pN0异时肝转移患者，诊断到肝转移的时间为17~66个月。LT术后DFS为5~29个月。其中1例患者骨盆复发，接受放化疗和手术治疗。4人在LT后随访5~8.5年仍存活。
八、LT对生存质量和心理的影响
在对NRCLM接受LT后1年生活质量方面的研究中发现，生活质量问卷完成率为90%，高于针对姑息性化疗研究。移植后多数患者的总体健康状况评分和功能评分比较满意，手术后的疲劳和疼痛症状也较轻，生活质量良好。从患者的心理角度来说，仅接受姑息性治疗会带来比较负面的情绪影响。LT作为一种潜在治愈的方法，给患者提供了新生的选择和希望。尽管被告知手术并发症、药物副作用及肿瘤复发的风险，多数患者仍认为这个治疗过程是积极的，有助于改善情绪及术后回归正常生活。
九、LT后肿瘤的复发模式与抗肿瘤治疗方案
SECA-Ⅰ中21例患者，19例在术后2年内出现了肝脏复发或远处转移。13例患者为单纯肺转移，2例为肝肺同时转移，2例为腹腔淋巴结转移，1例为肝和卵巢转移，1例为原发灶复发。肝脏转移非首先复发部位，且肝转移均同时合并其他脏器转移，这与肝切除术后的结肠癌复发模式不同。肺转移多为惰性，进展缓慢，对OS影响很小。甚至即使在LT时已经存在肺部转移，也可能并不严重影响预后。合并肝脏转移的多器官播散式复发是影响预后的关键因素。LT术后肺转移与结肠癌病灶切除术后单纯肺转移患者相比，免疫抑制状态对肺转移的进展没有影响，且转移灶切除后两组的DFS和OS差异无统计学意义。
在术后化疗耐受性方面的研究提示LT术后4~90个月进行复发后化疗的总体耐受性良好，骨髓*性较术前没有增加；然而黏膜炎症和腹泻更常见。姑息性化疗后的中位OS为13个月，大多数患者获得了部分缓解（PR）或者疾病稳定（SD），且没有移植物丢失，部分患者获得了长期生存。LT后的化疗方案包括NordicFLIRI或NordicFLOX，卡培他滨或伊立替康单药治疗，可联合使用EGFR抗体或贝伐珠单抗。LT前的化疗线数对OS没有明显影响。可以同时进行针对肝转移/骨转移病灶的放疗。研究过程中没有出现排斥反应，因此建议化疗期间可以适当减少甚至停用抗排斥药。
目前尚无证据表明预防性化疗能够降低肿瘤复发的几率。小样本研究提示术后早期进行全身化疗是安全的。优先选择术前使用的有效化疗方案，移植术后的化疗不良事件与术前相比没有明显差异。使用抗排斥药对化疗没有影响，如果存在粒细胞减少，仍可以尝试通过降低剂量的方式进行化疗。Yang等报道了一例直肠和乙状结肠双肿瘤，且LT手术后病理提示门静脉旁淋巴结有转移的患者。尽管DFS只有4个月，但手术后34个月仍然生存并且没有移植物转移灶。该患者术后不到1个月就开始预防性化疗。雷帕霉素被认为具有抗肿瘤和预防肿瘤复发的作用，但可能影响切口愈合。术后乙酰水杨酸（阿司匹林）的使用或与降低CRC的复发/进展有关。
十、总结与展望
目前的研究结果显示，筛选低风险的NRCLM受者接受LT治疗可以获得较好的OS，通过进一步辨别危险因素，也可以提高DFS。移植术后肿瘤复发并不严重影响生存，且可以采取综合治疗改善预后。NRCLM的LT可以尝试使用边缘供体或小体积移植物，以提高供肝利用率。对于晚期患者，移植效果优于姑息性化疗，是挽救生命的有效手段。术前的有效降期转化治疗方式，多种评估手段联合应用甄别高危患者，边缘供体的使用标准，移植术后综合治疗选择，术后复发机制的探索是热点研究方向。LT治疗NRCLM仍需开展多中心大规模研究，以探索更好的治疗效果。
参考文献
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