来源：中华肝脏病杂志
作者：王绮夏马雄
摘要
免疫系统既能帮助机体抵御病原体的攻击，又能防止对自身成分发生反应。免疫防御与免疫耐受之间存在微妙的平衡关系，一旦平衡被打破，疾病就有可能随之而来。肝脏作为一个独特且重要的免疫器官，其生理和病理状态下的免疫学功能极具研究价值。
我们知道肝脏是人体最大的消化腺，接受来自肝动脉和肝门静脉的双重注入，血供十分丰富。肝脏不仅参与机体中蛋白质、糖类、脂类和维生素等物质的合成、转化与分解，还参与激素、药物等物质的转化和解*。此外，肝脏具有分泌胆汁、吞噬和免疫防御的功能。特别值得一提，肝脏还是人体最大的网状内皮细胞吞噬系统。肝血窦内含有大量库普弗细胞，能吞噬血液中的外源性物质、病原微生物及其他颗粒物质。当肠黏膜由于感染受损而通透性增高时，肠道中的致病性抗原物质可穿过肠黏膜屏障（即肠道免疫系统的第一道防线）而进入肠壁内的毛细血管和淋巴管。此时，肠系膜淋巴结和肝脏则成为肠道免疫系统的第二道防线。在正常情况下，肝脏具备免疫防御和免疫调节功能[1]。现主要从自身免疫性肝病的角度来阐述肝脏这一独特的免疫器官。
正常机体的免疫系统具有区别“自己”和“非己”的能力，对非己抗原能够发生免疫应答，对自身抗原则处于无应答或微弱应答状态，称为免疫耐受。在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T淋巴细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有助于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫自稳具有重要的生理意义。但当免疫系统对自身抗原的应答强度超越了免疫调控的限制，造成自身组织或者器官的炎症性损伤并影响其生理功能时，可导致自身免疫性疾病的发生。该组疾病通常是指在某些遗传和环境因素等内外因诱发下自身免疫耐受状态被打破或自身免疫性细胞调节异常，免疫系统对自身抗原产生持续迁延的免疫应答，造成了自身组织细胞损伤或功能异常而导致的临床病症。自身免疫性肝病就是一组由异常自身免疫介导的肝胆炎症性损伤，包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis）和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC）。
AIH患者典型的组织学特征是中重度界面性肝炎，汇管区淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，提示活跃的免疫细胞攻击肝细胞是AIH的发病基础。AIH的发病机制主要是由错综复杂的固有免疫和适应性免疫共同参与。抗原提呈细胞表达的主要组织相容性复合物II类分子提呈自身抗原肽，供T淋巴细胞受体特异性识别，在合适的共刺激信号下，CD4?T淋巴细胞上表达的CD28分子与抗原提呈细胞表达的CD80/86分子结合后，初始辅助T淋巴细胞（Th0）激活，根据微环境中细胞因子和抗原性质的不同，逐渐分化为不同的细胞亚型（Th1细胞、Th2细胞和Th17细胞等）。这些效应细胞再进一步通过分泌相应的细胞因子，启动级联反应，最终引起肝脏损伤[2]。此外，免疫耐受平衡受到破坏也在AIH的发病机制中起到重要作用。其中发挥关键免疫负向调控的免疫细胞包括调节性T淋巴细胞、自然杀伤性T淋巴细胞、髓系源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell，MDSC）等。MDSC由髓系祖细胞和未成熟髓系细胞组成。在正常情况下，未成熟髓系细胞可快速分化为成熟的巨噬细胞、树突状细胞或中性粒细胞。但在某些病理情况下，如自身免疫性疾病时，未成熟髓系细胞分化成熟的过程被部分阻断，从而导致MDSC的集聚和扩增。我们团队之前在α-GalCer和ConA诱导的自身免疫性肝炎模型中均观察到肝内MDSC扩增，而胆汁酸核受体FXR通过调控趋化因子SA8募集单核型MDSC，进而减轻肝脏损伤[3]。此外，FXR直接与PIR-B启动子区相结合而促进其转录，从而增强MDSC的免疫抑制功能。胆汁酸核受体FXR激活可通过募集肝内MDSC并调控其免疫抑制功能而缓解免疫介导的肝损伤，为我们提供了代谢性核受体调控髓系细胞参与肝脏免疫调控的新思路。
人记忆性T淋巴细胞以往主要分为中央记忆性T淋巴细胞和效应记忆性T淋巴细胞两个亚群。近年来发现存在第三个记忆性T淋巴细胞亚群，即组织驻留记忆性T淋巴细胞（tissue-residentmemoryTcells，TRM）。TRM细胞通过归巢受体进入组织，并长期驻留于相应组织内不参与再循环，在器官区域免疫应答中发挥重要作用[4]。TRM细胞主要以CD8?T淋巴细胞为主，标志分子为CD69和CD，部分可表达CD49a和CD44。CD8?TRM细胞可迅速被激活，分泌大量炎症因子进而介导组织内的免疫反应。最近，我们课题组用这群新型记忆性细胞亚群作为切入点，观察到AIH患者肝组织内CD69?CD?CD8?TRM细胞数量显著扩增，经免疫抑制治疗后其明显降低；在经白细胞介素15和转化生长因子β序贯处理的体外诱导体系中，地塞米松以浓度依赖方式降低了CD69?CD?CD8?TRM细胞的诱导效率[5]。基于CHIP-Seq数据、双荧光素酶报告实验和染色质免疫共沉淀实验，我们发现糖皮质激素受体（GR/NR3C1）可直接结合PRDM1基因（编码Blimp1）启动子区域，下调其转录活性从而有效抑制CD8?TRM细胞的扩增。此项研究从糖皮质激素受体NR3C1这一转录因子入手，用AIH治疗前后肝活检样本，发现CD8?TRM细胞可能是AIH肝内炎症发生及激素停药后复发的重要因素[5]。
PBC发病机制至今尚未完全阐明，普遍认为本病是由环境因素作用于遗传易感个体，从而引起肝内小胆管特异性损伤。血清抗线粒体抗体阳性，自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞增多，PBC胆管细胞特异性凋亡等多种免疫反应参与了PBC的发病过程[6]。胆管上皮细胞是PBC免疫破坏的靶细胞，其独特的凋亡特点使细胞内自身抗原暴露，并通过招募各种炎症细胞到胆管周围，诱导天然免疫和适应性免疫共同作用，造成了PBC肝组织及胆管的特异性损伤[7]。血清抗线粒体抗体是诊断PBC的特异性指标，可在90%～95%的PBC患者中呈阳性，是迄今为止特异度和灵敏度最高的自身抗体之一。抗线粒体抗体靶抗原主要成分为丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvatedehydrogenase