绝症不”绝“
年2月27日，香港著名演员吴孟达先生患肝癌治疗无效离世。让人惋惜之余，不得的发出感慨：人类真的对肝癌乃至其他绝症束手无策吗？然而，随着医学和生物技术的发展，越来越多的绝症变得不再“绝”。
适逢“全国爱肝日”，今天就来给大家介绍肝脏及肝癌类器官。
01关于肝脏《素问·灵兰秘典论》曰：“肝者，将*之官，谋虑出焉。”肝脏是一个重要的器官，有许多功能，包括排*、消化和代谢，由肝实质和非实质细胞组成功能单位，称为小叶。实质细胞以肝细胞和胆管上皮细胞为代表。胆管细胞排列在肝内和肝外胆管（分别为IHBD和EHBD）、胆囊管和胆囊。
成人肝脏的再生能力惊人。在稳态时，只有不到2%的肝细胞和胆管细胞在增殖。然而，在损伤后，强大的增殖反应会诱导再生肝细胞和胆管细胞。对人类来说，60%的肝脏切除后，器官在10天内达到原来大小的75%，这足以使肝脏生化正常化。
当肝功能不能恢复时，病人存活的唯一选择是移植。目前正在寻找基于细胞的技术，为肝移植提供替代方案。此外，还需要更好的人肝胆组织细胞培养模型来研究正常组织功能和疾病机制。基于器官发育和修复原理的类器官技术已经成为一个值得期待的体外模型系统。
02类器官能模拟肝脏疾病吗多喝水、少饮酒、稳心态、不熬夜α1-抗胰蛋白酶缺乏症年，利用A1AT缺乏患者的肝活检报告了人类肝病的第一个类器官模型。A1AT缺乏的类器官表现出内质网应激和细胞凋亡增加，提示患者肝脏病理机制。
Alagille综合征编码JAGGED-1和NOTCH2的基因突变是Alagille综合征的病理基础，其特征是无法形成功能性胆管导致胆道闭锁。Huch等人在年报道，Alagille综合征患者肝活检中产生的未分化双潜能类器官在胆管细胞分化介质提示下未能上调胆管标志物，表明这些类器官是人类肝脏形态发生的有效模型。
威尔逊病贝德灵顿梗犬品种在含有1基因(COMD1)的铜代谢结构域上存在缺陷，由于铜富集导致肝炎并肝纤维化，模拟了人类威尔逊的疾病。年首次报道的来自这些COMMD1缺陷狗的肝细胞类器官显示细胞内铜积累增加。经门静脉移植了修复基因缺陷的自体类器官到犬肝脏内，移植后存活2年。这些研究显示了基因治疗的潜力，通过纠正潜在的遗传缺陷自体类器官治疗遗传性肝病。
原发性硬化性胆管炎对原发性硬化性胆管炎患者胆汁源性类器官的研究表明，适合在体外模拟这种多因素的人类疾病。这些类器官改变了与免疫调节相关的基因表达，增强了对IL-17的炎症反应，增加了HLA-DMA和CCL20的表达。未来的共培养研究将涉及原发性硬化性胆管炎类器官、间质和免疫细胞，以梳理出导致胆道纤维化的细胞串扰机制。
脂肪变性虽然目前还没有人类脂肪性肝炎的类器官模型，但IHBD（肝内胆管）衍生的猫肝类器官已被用于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的模型。
酒精性肝病Wang等人利用人肝细胞类器官与间充质细胞共培养的方法研究非单基因酒精性肝病。暴露于酒精后，这些类器官共培养的肝细胞样细胞产生一系列反应，并对酒精表现出纤维化反应，表现为LOXL2、COL1A1、COL3A1、ACTA2和TGF-β1的上调，概括了酒精性肝病的病理生理学。
乙型肝炎病*感染来自健康捐赠者和乙肝病*（HBV）感染患者肝脏的肝细胞类器官被证明是HBV感染和肿瘤发生的模型。健康肝脏类器官暴露于重组病*或HBV患者血清可导致类器官感染和病*复制活跃。HBV感染的类器官可以用来检测抗HBV药物和药物*性。对HBV患者非肿瘤性肝硬化肝脏中的肝类器官进行转录组学分析，显示存在早期癌症基因特征，因此，这些类器官在癌症生物标记物发现中有潜在应用价值。
囊性纤维化EHBD（肝外胆管）类器官是从一个已知复合CFTR基因突变的病人身上产生的。由于CFTR介导的氯离子转运的丧失，这些类器官显示出对毛喉素的分泌反应有缺陷。该模型系统可用于表征不同CFTR突变所观察到的分子缺陷。
03类器官在肝癌研究中的应用防治肝癌需要注意以下几点：注意预防慢性肝病、避免酗酒、注意饮食、重视体检
①小鼠异种移植瘤的人类肿瘤表型与原发性肿瘤的组织学非常相似。原发性肿瘤中存在的与肿瘤相关的体细胞遗传变异保留在84-88%的相应类肿瘤中，并在传代后期保存。在肝癌类器官中能观察到肝癌中常见的CTNNB1，KRAS，ARID1A和ARID2突变。
②培养的人类肿瘤细胞及其异种移植物可用于检测对抗癌化合物的敏感性，以预测临床结果。从同一肿瘤不同部位产生的HCC和肝内CCA类瘤的药物筛选显示出较高的肿瘤内药物反应异质性，表明肿瘤活检可能并不代表整个肿瘤反应。多从包括转移灶在内的多个肿瘤部位产生类器官，并与间充质细胞和免疫细胞共培养可能有助于解释肿瘤的异质性和微环境的影响。
③来自基因工程小鼠模型的类器官为肝胆癌研究提供了另一种手段。由具有上皮KRAS激活和Cdh1和Tgfbr2缺失的小鼠产生的CCA类器官揭示胆汁腺为CCA的来源，并证明了AlarminIL-33在癌症发生中的作用。研究了Tp53和Pten功能缺失突变以及Kras或Erbb2激活突变的小鼠胆囊类器官，以表明体外肿瘤样组织学依赖于驱动癌基因，并在小鼠体内测试脂质体伊立替康在异种移植物中的抗肿瘤活性。小鼠肝肿瘤研究确定了LGR5+细胞的肿瘤启动特性。
参考文献：Hepatobiliaryorganoidsandtheirapplicationsforstudiesofliverhealthanddisease:arewethereyet?
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创芯国际生物科技（广州）有限公司是一家以类器官技术为核心的创新型生物医疗企业；公司于年成立于澳门，总部位于广州科学城。目前分别在北京、上海、广州和意大利米兰设立研发中心，拥有2家控股子公司，业务覆盖全国16个省区。创芯以提供科研与临床精准治疗的肿瘤类器官药物敏感性检测平台、行业上中下游产品的转化与生产、新药研发-体外CRO服务为主要方向，拥有完整的类器官全产业链，也是国际化类器官产业基地。
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