作者：谭友文
单位：江苏大学附属镇江三院
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导读
乙肝是病*性疾病，需要抗病*治疗，自身免疫性肝病是免疫系统问题，需要激素等药物治疗，但当两个疾病重叠时，却给医生带来很大挑战。
在诊断上，乙肝本身对肝脏的损伤也是免疫性损伤，在人体也会发生免疫应答反应，而这究竟是免疫性疾病引起的？还是仅仅是免疫现象？
在治疗上，乙肝需要抗病*，免疫性疾病需要抑制免疫系统，毫无疑问，抗病*药物是要用的，但是否需加用激素？
病例分享
患者，女，42岁，近6年余反复乏力不适，食欲下降，多次查肝功能异常，均在当地接受「保肝药物」治疗。无乙肝家族史，知晓「小三阳」多年。
肝功能：TBiL9.0μmol/L，DBiL3.2μmol/L，A/G=35.2/34.6，ALT84.4U/L，AST.3U/L，ALP46U/L，GGT59U/L，GLU5.0mmol/L，BUN5.85mmol/L，Cr83.9μmol/L，UAμmol/L。HBsAg，HBeAb，HBcAb均呈阳性。HBV-DNA4.71E+06IU/mL。
B超：轻度脂肪肝。入院后进一步检查。抗肌动蛋白IgG抗体呈阳性。
肝抗原谱：AMAM2抗线粒体抗体、Sp抗体、抗核抗体均呈阳性。免疫球蛋白IgG21.52g/L（7.11-16.00g/L）,IgA4.10g/L（0.70-4.00g/L）,IgM2.53g/L（0.40-2.30）。
那么，患者肝脏损伤的诱因是慢性乙肝，还是自身免疫性肝病？病理检查能否提供帮助？
病理分析
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病变以汇管区为主，轻中度界面炎，桥接样坏死可见，汇管区周围细胞轻度水肿样变，可见嗜酸小体，小叶炎轻度，可见淋巴滤泡，炎症细胞浸润以淋巴/浆细胞为主，可见大量浆细胞浸润，少量嗜酸性粒细胞，小叶间胆管损伤，基底膜破坏，可见淋巴细胞穿入，小胆管增生活跃。血管无明显异常，桥接样纤维化可见，HBsAg、HBcAg免疫组化阳性，Fe（-）,Cu（-）。G2S2。
PBC诊断
原发性胆汁性胆管炎（PBC）的诊断标准：欧美和我国的指南都明确指出，符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC(A1)：①反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高?②血清AMA或AMA-M2阳性?③肝脏组织病理学符合PBC?
患者AMA-M2抗线粒体抗体呈阳性、Sp抗体呈阳性、抗核抗体呈阳性，且病理出现肉芽肿样胆管攻击及损伤，小胆管增生活跃。符合上述②和③，诊断PBC无问题。
但笔者困惑的是，患者既然有明显的胆管损伤、如此活跃的小胆管增生，怎么ALP水平完全正常呢？而TBIL、ALP完全正常的患者，需要使用熊去氧胆酸（UDCA）吗？
AIH诊断
若仅单纯病理读片，笔者估计少有病理医生不考虑AIH诊断的：界面炎、大量浆细胞，结合患者抗肌动蛋白IgG抗体、抗核抗体呈阳性，免疫球蛋白IgG21.52g/L。均支持AIH的诊断。
然而，AIH的诊断不能完全依赖病理。其评分系统包括简易评分标准和改良评分系统，该患者简易评分4分（ANA，+1分；IgG，+2分；病理，+1分；排除病*性肝炎，+0分），即便病理+2分，也只有5分，仍然不够6分。难以诊断AIH。改良评分11分（女性，+2分；ALP/ALT＜1.5，+2分；IgG1.3倍，+2分；自身抗体，+1分；肝炎标志物，-3分；药物使用史，阴性，+1分；饮酒史，+2分；肝组织学，+4分），属于可能AIH。
AIH-PBC重叠综合征
患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征），以AIH-PBC重叠综合征最为多见。
年Chazouilleres等提出了AIH-PBC重叠综合征诊断标准（巴黎标准），即AIH和PBC三项诊断标准中的各二项同时或者相继出现。
AIH诊断标准包括：①血清谷丙转氨酶≥5倍的正常值上限；②血清IgG≥2倍的正常上限或血清ASMA阳性；③肝脏组织学提示中重度界面性肝炎。PBC诊断标准包括：①血清ALP≥2倍的正常值上限或血清γ-GT≥5倍的正常值上限；②血清AMA阳性；③肝脏组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。
该患者虽然不符合典型AIH的诊断，但却接近AIH-PBC重叠综合征中的AIH诊断标准，且两种PBC诊断标准都符合。
慢性乙肝的病理可以区别于AIH吗？
慢乙肝（CHB）的病理学特点是：不同程度的汇管区及其周围炎症，浸润的炎细胞以单个核细胞为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎，小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞，肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体，且随炎症病变活动而愈加显著。
上述CHB的病理特点，在AIH全部都可出现，只是程度不同而已，AIH一般以中重度以上，浆细胞往往大量浸润。可临床大量AIH病例并不具有如此典型的病理表现，为病理鉴别CHB与AIH增加难度，或者根本无法区别。
慢性乙肝会出现自身抗体阳性吗？
查阅文献，对自身抗体与病*性肝炎的研究，对慢性丙肝合并抗体阳性的报告较多，而对慢性乙肝合并自身抗体的研究相对较少，且报道病例数偏少。一篇来自Turkey的研究[2]报道了47例CHB，其中有8例患者ANA、AMA、SMA等抗体呈阳性，一份来自我国的研究[3]共报道了例CHB患者，并与CHC/健康人对照，发现自身抗体在CHB患者中的阳性率为58.2%，与在CHC患者中患病率（66.2%）相似，且显著高于健康对照组（6.7%），低于AIH/PBC（%）。
可见在不同研究中，慢性乙肝的自身抗体阳性率差异很大。但一般认为，与AIH等免疫性疾病相比，慢性乙肝合并自身抗体阳性患者的自身抗体滴度偏低。
那么，本例患者是慢性乙肝自身抗体阳性，还是慢性乙肝合并免疫性肝病（PBC/AIH）？
诊治体会
在诊治过程中，对本例患者的上述疑问并没有标准答案。
最后我们给出的诊断是：
1.慢性乙肝
2.PBC（二期）
我们采用恩替卡韦+熊去氧胆酸治疗，目前肝功能已经正常，随访中。
致谢：该病例在网络平台得到著名肝病专家——马教授、杨教授等指导，一并感谢！
参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会感染病学分会.原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识（）[J].临床肝胆病杂志.,31(12):-.
[2]?enerAG,atal.InvestigationofantinuclearantibodiesinchronichepatitisBpatients.MikrobiyolBul[J].Oct;52(4):-.doi:10./mb..
[3]LiBA,atal.AutoantibodiesinChinesepatientswithchronichepatitisB:prevalenceandclinicalassociations[J].WorldJGastroenterolJan7;21(1):-91.
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