北京白癜风好的医院 https://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html高丽丽，陈蕊，李禄金，郑青山
上海中医药大学药物临床研究中心，上海
摘要
奥贝胆酸（商品名为OCALIVA?）治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的临床试验显示其疗效确切。由于在中重度肝损害人群中难以开展充分的临床研究，申请人与FDA定量药理学审评团队基于群体药动学模型、暴露-效应模型和生理药动学模型（PBPK）等研究报告不同解读，在剂量选择上意见不一。申请人认为，该药在肝脏组织中的暴露量增加有限，无需进行剂量调整，即5mg，每日1次。FDA则认为，PBPK模型中该药的影响因素没有被充分考虑，外部验证数据有限且偏差较大，患者血药暴露过高同样存在风险，建议大幅下调剂量，即5mg，每周1次，每周最大不超过10mg，至少间隔3d等滴定给药方案，并据此写入了用药说明书。上市后发生多例肝损害患者，均未按说明书提示，超量用药，导致死亡。结果充分证明，FDA当初的考虑和决策获得验证，而该药的经验和教训再次提示，建模与模拟需要大胆假设，小心求证。
关键词
模型引导的药物研发；特殊人群；暴露-效应关系；定量药理学
研究背景
FDA于年5月批准INTERCEPT公司研制的ObeticholicAcid（OCA，商品名OCALIVA?）用于治疗原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis,PBC）。PBC是一种罕见的危及生命的肝病。表现为胆汁淤积，肝细胞内胆汁酸浓度增加，引起肝细胞损伤和组织局部炎症反应，血液碱性磷酸酶（ALP）升高。OCA是法尼类X受体（farnesoidXreceptor,FXR）的选择性激动剂，并在肝脏和肠道中高水平表达，其原型与其主要结合物（glyco-OCA,tauro-OCA）均有效，称为总OCA。FXR通过抑制合成胆汁酸、增加胆汁酸从肝细胞中的转运、抑制胆汁酸进入肝细胞等方式，降低肝细胞内胆汁酸浓度。
申请人在上市前进行了多项临床试验，对于该品种在中重度肝损害患者的剂量选择，由于难以开展充分的临床试验，主要基于群体PK模型（PopPK）、暴露-效应模型（E-R）和生理药动学模型（PBPK），申请人认为无需进行剂量调整，保持每日给药5mg，每天一次（QD），而FDA定量药理学团队认为需要大幅下调给药剂量，建议每周5mg（QW），最大不超过10mg。在上市后该药的临床应用中，超量使用出现的致死病例，充分证明FDA的考虑十分正确，而该案例的经验和教训再次说明，建模与模拟需要大胆假设，小心求证。
OCA剂量-暴露-效应关系
申请人首先成功建立了极为复杂的PopPK模型，其中包含两个代谢产物的转换过程，发现肝损和体重是影响总OCA代谢的协变量。基于PopPK模型，申请人建立了三个E-R模型（Imax模型，形式同Emax模型）：
采用总OCA谷浓度与ALP较基线的下降率，拟合最大抑制模型（Fig.1A）。模型预测的Imax和IC50分别为31.8%和10.7ng/mL，安慰剂效应为6.2%。5和10mg剂量下OCA平均谷浓度40ng/mL，预测ALP下降至少30%。此外，当给药大于10mg时，ALP下降逐渐达平台。模型预测结果与后续试验结论一致。同样，总OCA谷浓度与胆红素较基线的下降率也符合最大抑制模型（Imax模型）。模型的Imax和IC50值分别为27.9%和68.9ng/mL（Fig.1B）。随着给药剂量的增加，胆红素持续下降。另外，总OCA谷浓度与应答率的模型也提示，按5和10mgQD给药，PBC患者的应答率大于40%。此应答率为复合指标，即ALP＜1.67倍正常值上限（ULN），总胆红素≤ULN以及ALP至少下降15%。
综上，对于临床有效性指标，包括ALP和胆红素下降、PBC患者应答率，5~10mgQD给药是有效剂量。
Fig.1E-RrelationshipofreductioninALPandbilirubinwithtotalOCAconcentrations
A:reductioninALP;B:reductioninbilirubin;C:probabilityofpredictedresponders(
